Le col de Khyber était important dans l'histoire car c'était le chemin le plus utilisé par les forces militaires à travers la chaîne de montagnes Spin Ghar entre l'Afghanistan et le Pakistan. Le col était également utilisé comme route commerciale entre le centre Asie et Asie du Sud.
Ce col a été utilisé par les Grecs, les Perses, les Britanniques et les Afghans lors de campagnes militaires. Certains des chefs militaires les plus célèbres de l'histoire ont utilisé le col de Khyber comme voie d'invasion, notamment Alexandre le Grand, Darius Ier de Perse, Mahmud de Ghazni et Nadir Shah.
En 1839, pendant la première guerre anglo-afghane, les Britanniques et les Afghans se sont affrontés dans un certain nombre d'escarmouches. Le col de Khyber a été laissé sous le contrôle des Britanniques après la deuxième guerre anglo-afghane en 1879 suite à la signature du traité de Gandamak.
Le peuple pachtoune, qui considère le col comme sa propre terre, a prélevé des péages sur les voyageurs passant par le col en échange de leur sécurité. Depuis 2015, le gouvernement pakistanais contrôle le col, qui comprend une route pour les automobiles, une route pour les caravanes et un chemin de fer. Le chemin de fer a ouvert ses portes en 1992 et comprend 34 tunnels et 94 ponts reliant les villes de Jamrād, au Pakistan, à Landi Khāna en Afghanistan.
