Les premiers habitants connus de l'Oregon étaient des Paléo-Indiens, le premier établissement trouvé datant d'environ 13 200 ans, bien que les archéologues pensent que les humains vivaient dans la région il y a 15 000 ans. Les premières tribus spécifiques connues dans la région sont les Chinook, les Bannock, les Nez Perce et les Umpqua, entre autres.
Le premier site d'habitation humaine trouvé à l'intérieur des frontières de l'Oregon actuel s'appelle Fort Rock Cave, situé près de la ville de Fort Rock. Certains des premiers restes humains ont été trouvés dans une zone du centre-sud de l'Oregon appelée Paisley Caves. Les restes contiennent de l'ADN les reliant à la Sibérie ou à l'Asie. Les autres tribus présentes dans l'Oregon comprennent les Coquille, les Chasta, les Kalapuya, les Klamath, les Molalla, les Takelma et les Tillamook.
