Pour jouer à Skip-Bo, les joueurs reçoivent un stock de 20 à 30 cartes. Les cartes restantes sont placées dans une pioche. L'objectif est que les joueurs créent des piles de construction dans des séquences numériques jusqu'à ce qu'un joueur n'ait plus de cartes dans sa réserve.
Au début du jeu, le nombre de cartes distribuées à chaque joueur dépend du nombre de personnes qui jouent. Le jeu peut accueillir de deux à six joueurs, donc deux à quatre joueurs reçoivent 30 cartes et cinq à six joueurs reçoivent 20 cartes. Le joueur à gauche du croupier joue en premier.
Le joueur pioche cinq cartes dans la pioche, et s'il en a une ou une carte Skip-Bo, il crée l'une des quatre piles de construction autorisées. Le joueur peut continuer son tour jusqu'à ce qu'il n'ait plus de cartes à ajouter à l'une des piles de construction. Le joueur doit alors choisir une carte dans sa réserve et la placer face visible dans sa défausse. Skip-Bo autorise quatre piles de défausse par joueur, et elles peuvent être utilisées pour en ajouter pour construire des piles. Ceci termine le tour du joueur. Un joueur peut également refuser de placer des cartes dans la pile de construction et ne placer qu'une carte dans sa défausse.
