Les femmes avec lesquelles John Cusack est sorti incluent Minnie Driver, Neve Campbell, Jennifer Love-Hewitt et Jodi Lyn O'Keefe. Cusack ne s'est jamais marié, et des rumeurs en 2009 suggèrent que Jodi Lyn O'Keefe a rompu avec lui parce qu'il refusait de s'engager.
Bien qu'il fasse rarement des apparitions publiques et qu'il se méfie de sa vie privée, John Cusack est sorti avec plusieurs célébrités. Son interprétation d'un romantique stéréotypé dans "Say Anything..." de 1989 lui a valu une foule de fans féminines qui ont apprécié sa performance d'outsider. En réalité, cependant, ses relations n'ont jamais duré longtemps. En décembre 2015, la star de 49 ans est célibataire, avec 14 relations publiques confirmées derrière lui.
Ses relations les plus sérieuses étaient avec Neve Campbell, Susannah Melvoin et Jodi Lyn O'Keefe. Il a vécu avec la chanteuse Susannah Melvoin à l'époque de son film "Bullets Over Broadway" en 1995. Neve Campbell était en couple avec l'acteur pendant cinq ans avant que Cusack n'admette qu'il voulait sortir avec des femmes plus âgées. Il a continué à sortir avec Jodi Lyn O'Keefe, mais le couple s'est séparé après six ans de fréquentation intermittente, soi-disant parce qu'O'Keefe voulait se marier.
En plus des relations confirmées de Cusack, des rumeurs indiquent qu'il est peut-être sorti avec Uma Thurman, Alexandra Kerry et Claire Forlani.
