L'historique Route 66 traversait les États de l'Illinois, du Missouri, du Kansas, de l'Oklahoma, du Texas, du Nouveau-Mexique, de l'Arizona et de la Californie. La « super autoroute » couvrait plus de 2 400 miles entre Chicago et Santa Monica, dont plus de 400 milles dans chacun des trois États : Nouveau-Mexique, Oklahoma et Arizona.
La désignation "66" a été officiellement ajoutée à l'autoroute en 1926 et, en 1938, tout le tronçon était pavé. Elle est célébrée comme l'une des autoroutes originales du pays, parsemée de centaines de cafés, de stations-service, de motels et d'attractions touristiques. Le chanteur Bobby Troup a détaillé le voyage de Chicago à Los Angeles dans son tube de 1946 "(Get Your Kicks on) Route 66". Lorsque la Route 66 a été désaffectée au milieu des années 1980, les panneaux ont été progressivement supprimés et l'autoroute a été remplacée par l'Interstate Highway System. Bien que l'autoroute ait été officiellement supprimée des cartes, des portions de l'itinéraire dans plusieurs États sont désignées comme « National Scenic Byway » par le ministère des Transports.
L'autoroute a servi de route principale à plus de 200 000 Américains fuyant le Midwest vers l'ouest pour échapper au « Dust Bowl » dans les années 30. L'auteur John Steinbeck a qualifié la Route 66 de « route mère » dans son célèbre roman « Les raisins de la colère ». La Route 66 a également joué un rôle déterminant dans le transport de troupes et de fournitures militaires pendant la Seconde Guerre mondiale.
